Συγχρόνως αρχίζει ανώτερα θεωρητικά μαθήματα μουσικής με τον Μενέλαο Παλλάντιο, σημαντική μορφή της ελληνικής εθνικής μουσικής σχολής. Αρχίζει επίσης σπουδές Φιλοσοφίας στο Πανεπιστήμιο Αθηνών (σπουδές που ποτέ δεν ολοκλήρωσε), ενώ παράλληλα γαλουχείται από καλλιτέχνες και διανοούμενους (Γκάτσος, Σεφέρης, Ελύτης, Τσαρούχης, Σικελιανός) της γενιάς του μεσοπολέμου, οι οποίοι θα συμβάλλουν ουσιαστικά στη διαμόρφωση των προσανατολισμών και της σκέψης του. Ο Νίκος Γκάτσος, με τον οποίο γνωρίστηκε το 1943, θα παραμείνει μέχρι το τέλος της ζωής του, ο μεγάλος δάσκαλος και ο ακριβός του φίλος.

Η πρώτη του εμφάνιση ως συνθέτη στο μουσικό ορίζοντα της χώρας γίνεται το 1944 με τον Τελευταίο Ασπροκόρακα του Αλέξη Σολωμού, στο Θέατρο Τέχνης του Κάρολου Κουν.

Στη σχολή του Θεάτρου Τέχνης, ο Χατζιδάκις θα παρακολουθήσει και μαθήματα υποκριτικής, θέλοντας να γίνει ηθοποιός, αλλά ο Κουν θα τον αποτρέψει. Μέσα από τη γόνιμη συνεργασία του, ως συνθέτη πια, με το Θέατρο Τέχνης που θα διαρκέσει δεκαπέντε χρόνια, θα γράψει μουσική για πολλά έργα του σύγχρονου θεατρικού ρεπερτορίου: Γυάλινος Κόσμος (Τ. Ουίλιαμς, 1946), Αντιγόνη (Ζ. Ανουίγ, 1947), Ματωμένος Γάμος (Φ. Γ. Λόρκα, 1948), Όλα τα Παιδιά του Θεού έχουν Φτερά (E. Ο’ Νηλ, 1948), Λεωφορείον ο Πόθος (Τ. Ουίλλιαμς, 1948), Ο θάνατος του Εμποράκου (Α. Μίλερ, 1949) κ.ά.

Με το τέλος της γερμανικής κατοχής, η τραγωδός Μαρίκα Κοτοπούλη τολμάει πρώτη να του αναθέσει να συνθέσει μουσική για τον Αγαμέμνονα και τις Χοηφόρες (1950) από την Ορέστεια του Αισχύλου. Μέχρι τότε την μουσική επένδυση των αρχαίων τραγωδιών την ανέθεταν σε ακαδημαϊκούς συνθέτες. Την ίδια περίοδο συνεργάζεται με τον μεγάλο ποιητή Άγγελο Σικελιανό για να συνθέσει τη μουσική στην τελευταία του τραγωδία Ιπποκράτης, ενώ η έγκυρη μουσικοκριτικός Σοφία Σπανούδη γράφει ήδη ένθερμα άρθρα για το έργο του.

Το 1945, στο θεατρικό έργο του Ευγένιου Ο’ Νηλ Το Πένθος ταιριάζει στην Ηλέκτρα, γνωρίζει τη Μελίνα Μερκούρη που υποδύεται τη Λαβίνια, κατοπινή συνεργάτιδα και αγαπημένη του φίλη.
Η πρώτη του εργασία για τον κινηματογράφο πραγματοποιείται το 1946 για την ταινία Αδούλωτοι Σκλάβοι, ενώ ένα χρόνο αργότερα αρχίζει να γράφει το έργο Για μια Μικρή Λευκή Αχιβάδα, op. 1 για πιάνο, το οποίο ο ίδιος ξεχωρίζει με ιδιαίτερη αρίθμηση στο σύνολο της εργασίας του. Το 1948 το ίδιο έργο θα παιχτεί από τον αμερικανό πιανίστα Julius Katchen.

Το 1949 με μια διάλεξη του για το Ρεμπέτικο τραγούδι θα ξεσηκώσει θύελλα αντιδράσεων στη συντηρητική Ελληνική αστική κοινωνία. Το ρεμπέτικο τραγούδι που εξέφραζε τα λαϊκά στρώματα, απαγορευμένο και παράνομο, ήταν για τον υπόλοιπο κόσμο – αστούς και διανόηση – είτε άγνωστο είτε περιφρονημένο. Η «μουσική του δρόμου» και η «λαϊκή μουσική» έκαναν τον Μάνο Χατζιδάκι να αναγνωρίσει στο ρεμπέτικο τραγούδι αυθεντικά στοιχεία της παράδοσης.

Δύο χρόνια αργότερα (1951), παρουσιάζοντας και παίζοντας ο ίδιος στο πιάνο τις Έξι Λαϊκές Ζωγραφιές, που ήταν μεταφορά στο πιάνο έξι ρεμπέτικων τραγουδιών, θα πείσει πια έμπρακτα το ελληνικό κοινό για την ομορφιά και τον πλούτο των ρεμπέτικων τραγουδιών και θα αναμορφώσει όλο το ελληνικό τραγούδι, δρομολογώντας το σε νέους μουσικούς ορίζοντες. Όταν όμως, το λαϊκό τραγούδι έγινε προϊόν τουριστικής αξιοποίησης και αντικείμενο εκμετάλλευσης, δεν δίστασε πρώτος να το καταγγείλει.

Το 1951 ιδρύεται το Ελληνικό Χορόδραμα της Ραλλούς Μάνου – του οποίου ο Μάνος Χατζιδάκις υπήρξε ιδρυτικό στέλεχος και καλλιτεχνικός διευθυντής – και εκεί παρουσιάζει τα τέσσερα μπαλέτα του: Μαρσύας (1950), Έξι Λαϊκές Ζωγραφιές (1951), Το Καταραμένο Φίδι (1951) και Ερημιά (1958).

Από το 1950, αρχής γενομένης με την Ορέστεια του Αισχύλου, θα γράψει μουσική για πολλές αρχαίες τραγωδίες και κωμωδίες: Μήδεια (1956), Κύκλωπας (1959) και Βάκχες (1962) του Ευριπίδη, Εκκλησιάζουσες (1956), Λυσιστράτη (1957), Πλούτος (1956), Θεσμοφοριάζουσες (1958), Βάτραχοι (1959) και Όρνιθες (1959) του Αριστοφάνη. Το 1953, με μία σειρά διαλέξεών του με θέμα τους σύγχρονους αμερικανούς συνθέτες, θα «αποκαλύψει» τους  A. Copland, G. Menotti, L. Bernstein κ.ά. στο ελληνικό ακροατήριο που είχε απομονωθεί από τον υπόλοιπο κόσμο εξ αιτίας του Β’ Παγκοσμίου Πολέμου και των δύσκολων μεταπολεμικών συνθηκών. Την ίδια εποχή γράφει ένα από τα σημαντικότερα έργα του τον Κύκλο του C.N.S., op. 8 για βαρύτονο και πιάνο.

Εκτός από το Θέατρο Τέχνης, συνεργάζεται και με το Εθνικό Θέατρο. Μεταξύ άλλων (Όνειρο Kαλοκαιρινής Nύχτας 1952, Βασιλιάς Ληρ 1957, Οθέλλος 1958, Δόνια Ροζίτα 1959), γράφει μουσική για τη Μήδεια του Ευριπίδη, που ανεβαίνει στην Επίδαυρο με πρωταγωνίστρια την Κατίνα Παξινού (1956).

Το 1959 παρουσιάζει στο αθηναϊκό κοινό τον Μίκη Θεοδωράκη ενορχηστρώνοντας και ηχογραφώντας ο ίδιος το έργο του «Επιτάφιος», με την Νάνα Μούσχουρη.

Παράλληλα με το θέατρο, από το 1946 ο Μάνος Χατζιδάκις θα συνθέσει μουσική για πολλές ελληνικές και ξένες κινηματογραφικές ταινίες: Κάλπικη Λίρα (Γ. Τζαβέλλα 1954), Στέλλα (Μ. Κακογιάννη, 1955), Ο Δράκος (Ν. Κούνδουρου, 1956), Μανταλένα (Ντ. Δημόπουλου, 1960), In the Cool of the Day (R. Stevens 1962), America-America (E. Kazan, 1962), Blue (S. Narizzano, 1967), Sweet Movie (D. Makavejev, 1974), Το Ταξίδι του Μέλιτος (Γ. Πανουσόπουλου, 1978), Memed my Hawk (P. Oustinov, 1983), Ήσυχες Μέρες του Αυγούστου (Π. Βούλγαρη, 1992), κ.ά. Το 1977 θα γράψει μουσική και για δύο ντοκιμαντέρ του J. Y. Cousteau (A la recherche de l’ Atlantide-1, A la recherche de l’ Atlantide-2).

Το 1959 και το 1960, στα δύο πρώτα Φεστιβάλ Τραγουδιού που διοργανώνει το Ε.Ι.Ρ., παίρνει το πρώτο βραβείο για δύο τραγούδια που ερμηνεύει η Νάνα Μούσχουρη. Το 1960 κερδίζει στη Θεσσαλονίκη το πρώτο βραβείο μουσικής της Α’ Εβδομάδας Ελληνικού Κινηματογράφου (το τότε Φεστιβάλ Θεσσαλονίκης) για την μουσική του στην ταινία του Νίκου Κούνδουρου Το Ποτάμι.

Το 1960 του απονέμεται το βραβείο Oscar για το τραγούδι Τα παιδιά του Πειραιά -από την ταινία του Jules Dassin Ποτέ την Κυριακή- και ταυτόχρονα γίνεται ο πρώτος ‘Ελληνας συνθέτης που κάνει γνωστό το ελληνικό τραγούδι έξω από τα σύνορα της χώρας. Τα παιδιά του Πειραιά θα συμπεριληφθούν στα δέκα εμπορικότερα τραγούδια του 20ου αιώνα και θα βραβευθούν στο Αμβούργο το 1987. Η συνεργασία του με τον Jules Dassin θα συνεχισθεί και στο TOPKAPI (1963).

Όμως, εκτός από Τα Παιδιά του Πειραιά που γνώρισαν την διεθνή αναγνώριση, τα επόμενα χρόνια πολλά τραγούδια του είχαν την ίδια τύχη και τραγουδήθηκαν από τους: Lale Andersen, Brenda Lee, Nat King Cole, Johnny Mathis, Hary Belafonte, Seon Filips, Amalia Rodrigues, Michael Kamen και την Νάνα Μούσχουρη. Η μουσική του για τον ελληνικό κινηματογράφο και μια σειρά ελαφρών τραγουδιών του χαρίζει μια «λαϊκότητα ανεπιθύμητη», την οποία δεν θ’ αποδεχθεί ποτέ και θα την μάχεται μέχρι το τέλος της ζωής του.

Το 1961 γράφει μουσική για την θεατρική παράσταση Η κλέφτρα του Λονδίνου του G. Neveux,  που παρουσιάστηκε στο Παρίσι, με πρωταγωνίστρια τη Marie Bell και το 1962 ανεβάζει στην Αθήνα την Οδό Ονείρων. Προσπαθώντας να απαλύνει τις πληγές της μετεμφυλιακής Ελλάδας, δημιουργεί μια παράσταση-σταθμό για το ελληνικό μουσικό θέατρο σε σκηνοθεσία Αλέξη Σολομού, σκηνικά και κοστούμια Μίνου Αργυράκη. Στον πρωταγωνιστικό ρόλο ο Δημήτρης Χορν.

Αντισυμβατικός και πνεύμα ανήσυχο, στραμμένος ανέκαθεν στην αναζήτηση του καινούργιου και του αυθεντικού, χρηματοδοτεί τον Διαγωνισμό Πρωτοποριακής Σύνθεσης «Μάνος Χατζιδάκις» του Τεχνολογικού Ινστιτούτου Δοξιάδη. Προσκαλεί τον Αμερικανό συνθέτη Lucas Foss να προεδρεύσει της κριτικής επιτροπής (μέλη της οποίας ήταν ο μουσικολόγος Γιάννης Γ. Παπαϊωάννου και ο συνθέτης Γιάννης Χρήστου) και το βραβείο απονέμεται στον Ιάννη Ξενάκη, άγνωστο τότε στο ελληνικό κοινό.

Ιδρύει και διευθύνει την Πειραματική Ορχήστρα Αθηνών (ορχήστρα συμφωνικής μουσικής, 1963-66) και στο σύντομο χρονικό διάστημα της λειτουργίας της δίνει 20 συναυλίες με πρώτες παρουσιάσεις δεκαπέντε έργων ελλήνων συνθετών. Η παρουσία της ορχήστρας δημιουργεί νέα δεδομένα στη μουσική ζωή του τόπου, προσελκύοντας το ενδιαφέρον του κοινού για την «άγνωστη» μέχρι τότε σύγχρονη μουσική.

Η μακρόχρονη και εποικοδομητική συνεργασία με τα Μπαλέτα του 20ού Αιώνα του Maurice Béjart, αρχίζει στις Βρυξέλλες το 1965 με τους Όρνιθες του Αριστοφάνη και συνεχίζεται διευθύνοντας τα έργα: Jean Cocteau et la dance (1972, μπαλέτο σε τρία μέρη με αφηγητή τον Jean Marais: Le fils de l’ air, L’ ange heurtebise -σε μουσική Μάνου Χατζιδάκι-, Les maries de la tour Eiffel -σε μουσική Tailleferre, Auric, Honegger, Milhaud, Poulenc), και την Traviata του Verdi (1973). To 1988 o Béjart παρουσιάζει το μπαλέτο Διόνυσος σε μουσική R. Wagner – Μ. Χατζιδάκι ενώ το 1993 χορογραφεί μέρος του έργου του συνθέτη, Οι Μπαλάντες της οδού Αθηνάς.

Το 1966 ο Μάνος Χατζιδάκις φεύγει για την Αμερική για ν’ ανεβάσει στο Broadway με τον Jules Dassin και την Μελίνα Μερκούρη τη θεατρική διασκευή του Ποτέ την Κυριακή με τον τίτλο Illya Darling. Στην Αμερική θα παραμείνει μέχρι το 1972 και η μουσική του αντίληψη θα επηρεαστεί σημαντικά από την pop music.

Αποτέλεσμα αυτής της επίδρασης είναι ο κύκλος τραγουδιών Reflections με το συγκρότημα New York Rock and Roll Ensemble. Εκεί, εκτός των άλλων έργων του (Ρυθμολογία op. 26 για πιάνο, Μεγάλος Ερωτικός op. 30 – κύκλος τραγουδιών σε στίχους αρχαίων και νέων ελλήνων ποιητών), αρχίζει να γράφει τα λιμπρέτα για τρία μουσικά έργα (Μεταμορφώσεις, Όπερα για Πέντε, Ντελικανής), ηχογραφεί το Χαμόγελο της Τζοκόντα και αρχίζει να συνθέτει την Εποχή της Μελισσάνθης, μια μουσική ιστορία βασισμένη σε αυτοβιογραφικά στοιχεία που διαδραματίζεται τις πρώτες μέρες της απελευθέρωσης.